阿尔茨海默病重新定义？双重朊蛋白病，带来治疗思维的重生

阿尔茨海默伤寒，就是我们常常称的老年性痴呆，这是一个千亿分级的市场，十分诱人，而且已20年来，缺少化疗性药厂了（PS：欧洲各国绿谷上市了一个药厂）。相比之下最近5年，大量基于Aβ，Tau靶点的创药厂物，全部折戟沉沙，让人看不出火鸟！见报导：屡败屡战的千亿级阿尔茨海默伤寒的药企和医学的集本理解。不少人怀疑：却说传统对阿尔茨海默伤寒的层面与Aβ有关，却说显然机制是错的？

近期，诺奖得主Stanley B. Prusiner的团队在《现代科学转化成医学》杂志上发文[1]，以最新技术的集品了百余份全人类脑标本，推断出阿尔茨海默伤寒（AD）患儿人体内依赖于β淀粉的集抗原和tau抗原的酯酶伤寒毒型式。而且奇怪的是，眼中患儿人体内的tau酯酶伤寒毒准确度更高，40岁患儿约是90岁患儿人体内准确度的32倍！

如果AD是一种双重酯酶抗原伤寒，伤寒理十分困难由酯酶伤寒毒引致，淀粉抗原斑纹和天神经细胞纤维不相关的都只是酯酶伤寒毒的“骸骨”，那么既有的化疗探索或许将迎来一次天翻地覆的变动。

Stanley B. Prusiner

图源 | UCSF

在真的这个学术界之前，我们日后来真的真的酯酶伤寒毒吧。

有约大家都还记得曾因那段谈牛色变的日子。疯牛伤寒之吓人，在于它超超强的HIV感染气、顽超强的生存气和根本无法的集品的生存能力。这几点从现代化学家命名“酯酶伤寒毒”这个后缀开始就没有太大变动。

作为生命现代科学界别具特色的奇葩“生物学”，酯酶伤寒毒简直无敌了。首日后它只是一团抗原，只凭自身就能让也就是真的抗原伤寒变，完全轻视里面心法则；其次酯酶伤寒毒根本无法不行，它平稳得根本无法用原则上方法破坏，甚至还能在自然环境里面积累；最后，的集品它很困难，免疫缺陷真是太较宽了。

1997年，Stanley B. Prusiner因对酯酶伤寒毒和酯酶抗原PrP的学术界获得了诺贝尔生理学或生理学。PrP即是疯牛伤寒的早就，它引起的其他营养不良都有在其他动物里面的HIV感染性海绵状脑伤寒（TSEs），以及全人类里面的克雅氏伤寒（CJD）。

酯酶伤寒毒引致的海绵状脑

图源 | wiki

但Prusiner视为，PrP不不太可能是唯一的酯酶伤寒毒，肯定还有其他的酯酶伤寒毒和除此以外的营养不良依赖于。

比如真的，天神经细胞凋亡营养不良。

根据下定义，酯酶伤寒毒指的是由宿主编码的抗原质的特殊构象，拥有自我饲养意志气[2]。那天神经细胞凋亡营养不良确实很知情了，无论是AD的Aβ和tau，还是帕金森伤寒的α-天神经细胞核抗原，不就是睛支架、睛增殖、睛不行惨死脑肝细胞这么个较宽拳么。

事实上，确实有不少学术界记得显露结果，Aβ和tau抗原可以在实验动物之间相互HIV感染，所以现代化学家们也把AD叫成酯酶伤寒毒的集营养不良。不过也是因为只在实验室里记得HIV感染，现实里面没有伤寒例，所以这个“的集”别号不好去掉。

医学证据很快就来了。

2016年前后，两个科研的团队分别推断出，接纳过硬脑膜重制[3]和尸源小鼠化疗的患儿，惨死后人体内显露现了大量的Aβ沉淀。是曾因的化疗，让他们被AβHIV感染了。

tau抗原

发光染色真是全人类现代历史学上的伟大新发明！！

图源 | wiki

Prusiner提议的假设是，Aβ和tau抗原实际上是两种酯酶伤寒毒，AD是一种双重酯酶抗原伤寒，只是这两种酯酶伤寒毒侵略性不算超强、饲养慢速，所以营养不良十分困难变慢速罢了。

为了解析这个假设，最清晰的自然是从外部计数一下这俩“伤寒毒”的效价。收以前这是个不太不太可能的事儿。以前学术界Aβ和tau抗原扩散都是用动物建模，耗时很较宽，不太可能得几个月。在这个生命期上，取的集是根本无法的。

这次，学术界者用了一种新技术，能够在肝细胞里面进行系统性，短短三天就可以的集品显露酯酶伤寒毒准确度，使取的集沦为不太可能。

这个方法；大简约的。日后给肝细胞里的也就是真的抗原接上黄色发光抗原，也就是真的情况下生活品质肝细胞就会表现显露均匀分布的黄褐色，但经过酯酶伤寒毒感染，抗原们就就会恶梦结团，光学仪器下可以记得明亮的黄色发光斑。从外部取的集光斑的分布，就可以计数显露伤寒毒的活动超气压了。

过程

生活品质肝细胞（左） 酯酶伤寒毒肝细胞（任左）

学术界者共有取得了一百多份脑的集本，其里面10份是非天神经细胞系统营养不良惨死亡者患儿的空白理解，7份来自进行性核上性麻痹（PSP）患儿，3份来自皮质基底膜有关系（CBD）患儿，37份来自散播性AD患儿，47份来自表亲性发伤寒AD患儿，3份来自脑淀粉的集血管伤寒（CAA）患儿，8份来自多系统萎缩（MSA）患儿。

这么真的伤寒名不太可能来得无聊，换个尺度，PSP、CBD是tau抗原伤寒，CAA是Aβ伤寒，AD两种伤寒理抗原都有，MSA则是α-天神经细胞核抗原伤寒（α-Syn）。

把这些脑的集本制成匀浆分别的集品三种抗原酯酶伤寒毒活性之后，结果倒是非常常分明的。该是tau抗原伤寒，那么就只有tau酯酶伤寒毒活性；该是Aβ伤寒，就Aβ酯酶伤寒毒热衷于；AD两种酯酶伤寒毒都有，除MSA之外谁也不干α-Syn酯酶伤寒毒的事儿。

PSP和CBD（紫色），散播AD（蓝），表亲发伤寒AD两类不同凋亡（紫色、深紫色），散播CAA（紫），表亲发伤寒CAA（粉），理解（雀）

而且在检查其他分心心理因素的时候，学术界者们推断出了一个很奇怪的两件事。AD患儿人体内酯酶伤寒毒的活性，和患儿的年龄组是成反比的！也就是真的惨死亡者同辈越远，酯酶伤寒毒反而更加不热衷于。

左Aβ任左tau

学术界者也考虑到，这个歧异不太可能和特异性准确度本身也是有关的，所以又分别的集品了Aβ和tau抗原的各种可溶、不应溶型式的准确度。

Aβ的两种短肽和并不需要氧化的APP抗原，虽然幅度不大，但也是依然随年龄组快速增较宽升高的。

Tau抗原就倒是了。

首日后，总的可溶性tau抗原准确度和年龄组没有关系；其次，总不溶性tau抗原随年龄组快速增较宽增加；日后次，tau酯酶伤寒毒活性随年龄组快速增较宽升高；最后，不溶性磷酸化tau抗原（p-tau）——被视为与医学严重程度有关——随年龄组快速增较宽升高。

根据学术界者的计数，tau酯酶伤寒毒和p-tau的砹大概是十年。举个比如真的，一个40岁伤寒惨死的人，人体内tau酯酶伤寒毒的准确度就会是90岁惨死者家属的32倍。

不应溶tau（上） p-tau（下）

这是啥意思呢？就是真的啊，营养不良十分困难这个两件事，跟酯酶伤寒毒活性关系来得大，和暴增了多少天神经细胞纤维不相关的不太可能没有啥关系啊！

按这个道义，针对β淀粉抗原斑纹和天神经细胞纤维不相关的的化疗就是……

把全人类的的集本和血清对比一下，结果也是很倒是的。学术界者日志了两种AD血清建模的人体内情况，大体上是这的集的：血清6-9个月大时显露现天神经细胞伤寒理学症状，200-300天的集品到酯酶伤寒毒活性，390天约莫开始显露现淀粉抗原斑纹，732四海酯酶伤寒毒活性仍在增超强。

就……我也不真的真的啥。

总被AD震惊，真是是我们对AD太卑劣。不真的别的，学术界得最深的这两种抗原，至今功能仍有引起争议，尤其是Aβ的作用，众真的纷纭。有的学术界者视为，Aβ的沉积显然更为重要；有的学术界者视为，可溶性Aβ具有一定的毒性；有的学术界者视为，Aβ原因在引发tau抗原的严重错误支架。

都是各的真的法，也都是各的支持依据。

那么我们能记得的，也就是随时被颠覆层面的准备了。

回应学术引起争议的时候，Prusiner常常提到天神经细胞现代化学家Bernard Katz的说什么：“有种现代化学家，如果有得先以，宁愿用同事的也不用他的词语！”[4]

借此你们也忘记不要被下定义。

编辑天神叨叨

我就在想啊，酯酶伤寒毒这么牛逼，甚至能有伤寒惨死动物→土质→树种→其他动物这种传播必需，一般般的理化状况变动都不行不惨死，你们真的日后过个多少年，就会不就会土质取水区域内被酯酶伤寒毒污染呢……记得了不少废土古典文学……

这就是另一个科幻疯狂主人公了

参考资料：

[1] Aoyagi A, Condello C, Stöhr J, et al. Aβ and tau prion-like activities decline with longevity in the Alzheimer’s disease human brain[J]. Science translational medicine, 2019, 11(490): eaat8462.