重 Cell：揭示阿尔兹海默病新机制，大脑“杂工”能量不足，无法清除蛋白斑

阿尔茨海默病（AD）的发现至今已过去了一个多世纪，但仍然是一个未防止，治疗或治愈的疾病。基因及环境被认为是造成了该病的重要考量。其当中，髓系细胞可能会2当中传达触发抗原（triggering receptor expressed on myeloid cells 2 ，TREM2）就是一个与阿茨海默病相关联的基因。近日，华盛顿大学医学院的一项原先研究者证明，TREM2的高几率突变可能会造成了当中枢神经系统当中的巨噬细胞可能会——小结缔组织细胞可能会光能赤字。当这些细胞可能会在光能挪用情况下工作时，它们未有效地清洗氨基酸褐的积累，因而未受保护神经免受氨基酸褐的细菌感染。β-淀粉样氨基酸是一种固体氨基酸，它是神经在行使但可能会机制时转化成的一种过氧化氢。如果这些氨基酸质未能被迅速清洗，聚集形成褐块，它就可能会细菌感染不远处的神经。β-淀粉样氨基酸褐块是阿尔茨海默病的主要再生特征之一。Marco Colonna教授却说，“每个人都有一些氨基酸褐，但这些小结缔组织细胞可能会的活动能阻碍褐块对神经的细菌感染以往。”如果小胶细胞可能会机制障碍，当中枢神经系统就可能会加速神经退化的过程。如果这些细胞可能会机制非常弱小，当中枢神经系统就可以延迟这个过程。”这项研究者结果证明，如果能让小结缔组织细胞可能会保持光能丰盈，那么我们就能够增大神经细菌感染，预先阻止老年痴呆症身病患经历认知衰退。视频；也：Cell光能挪用的小结缔组织细胞可能会自噬被酪氨酸小结缔组织细胞可能会是当中枢神经系统当中的清洁工，它们释放出来并破坏死亡的细胞可能会，有机物和分子碎片。Colonna和他的同事之前的研究者已经证明，但可能会的小结缔组织细胞可能会能够重重包围氨基酸褐，遏制细菌感染地带。然而，考虑到TREM2的激素的小结缔组织细胞可能会未进行这些机制，它们可能会任由氨基酸褐非常广泛地发散并细菌感染神经。为了证明为何携带某种TREM2突变的小结缔组织细胞可能会未进行自己的职责，Colonna、博士后研究者其他部门Tyler Ulland和博士生Wilbur Song及同事们构建了易转化成淀粉样褐和敲除TREM2的激素。当研究者其他部门在显微镜下观察小结缔组织细胞可能会时，他们发现这些细胞可能会内转化成了大量的自噬囊泡（autophagic vesicles），这些自噬反常活跃的小结缔组织细胞可能会正要消化自身的氨基酸质。结合原先陈代谢组学和RNA测序，研究者其他部门发现这种反常自噬与mTOR信号闭环局限性有关，而mTOR信号闭环能阻碍ATP水准和催化反应途径，这意味着小结缔组织细胞可能会的光能储备即将耗尽。几周，研究者其他部门观察了携带了高几率TREM2突变的老年痴呆症身病患尸检的小结缔组织细胞可能会。这些细胞可能会的自噬系统同样被却是酪氨酸。在AD静态激素（5XFAD）当中，缺失TREM2可能会使自噬反常活跃。视频；也：Cell为小结缔组织细胞可能会供能，恢复其释放出来机制研究者其他部门推测，如果TREM2考虑到造成了了光能短缺，那么为小结缔组织细胞可能会提供额外的光能或许能可能会恢复它们的工作能力。研究者其他部门用一种光能丰富的氟化——Cyclocreatine处理激素小结缔组织细胞可能会，果然发现这些小结缔组织细胞可能会原先重重包围了淀粉样氨基酸褐块。为了验证这种氟化到底能增大活体当中枢神经系统的细菌感染，研究者其他部门给敲除TREM2的激素摄食了6个月的Cyclocreatine或安慰剂。结果发现，在摄食Cyclocreatine的激素的当中枢神经系统当中，小结缔组织细胞可能会重重包围氨基酸褐，神经细菌感染显著增大。Ulland却说：“如果你缺少小结缔组织细胞可能会的原先陈代谢能力，你可以增大很多细菌感染。这证明，小结缔组织细胞可能会并不需要状态良好才能处理这些对神经的打击。”光能缺少（+cyclocr）可以受保护Trem敲除的AD静态激素的神经。（蓝色：淀粉样氨基酸褐。红色：小结缔组织细胞可能会）视频；也：Cell寻找很强类似Cyclocreatine机制的气态Cyclocreatine和它的嘌呤肌酸（creatine）被作为膳食缺少剂出售来增肌。然而，这些氟化与肺结核、肾脏疾病和原先陈代谢疑虑有关。研究者其他部门已经开始评估其他能够支持光能原先陈代谢，同时又没有Cyclocreatine阿司匹林的氟化。Colonna却说:“我们强烈反对去商店为你的父母或父母购买Cyclocreatine。服用Cyclocreatine，相当多是长时间服用，可能会有十分严重的几率。”TREM2是小结缔组织细胞可能会上的一种较厚抗原，它的突变上升了身患老年痴呆症的几率，这证明机制齐全的小结缔组织细胞可能会在当中枢神经系统抵抗疾病的能力当中起着重要关键作用。Colonna却说:“我们正要尝试证明能否让小结缔组织细胞可能会过却是活跃从而使它们的机制比但可能会情况下非常弱小。如果只能恢复但可能会机制，那么小结缔组织细胞可能会治疗只可能会对那些小结缔组织细胞可能会存在局限性的人有用。但是如果能使小结缔组织细胞可能会却是活跃，这种替代疗法或许对每个人都有用。这是一种古怪的可能性。原始出处：Tyler K. Ulland, Wilbur M. Song, Stanley Ching-Cheng Huang,et.al. TREM2 Maintains Microglial Metabolic Fitness in Alzheimer’s Disease. Cell